B 细胞免疫调节治疗将成为膜性肾病的上新治疗模式

膜性病变（membranous nephropathy, MN）是病变综合征的主要病因，现行的病患提案是阿托品+烷化剂或阿托品+钙调磷酸酶抗病毒病毒等非依赖性抗病毒病毒病患，实际上着情况严重的抗病毒抑郁药且复发百余人极高。

能用依赖性单复制依赖性阻拦自身依赖性的消除和上皮下病原体酶的沉积，是一原先病患途径。来自法国科学知识健康研究工作所的 Ruggenenti 名誉教授综述了相关研究工作论据，指出非依赖性的、有毒抗病毒抑郁药的病原体抗病毒病毒将随之终止 MN 的病患舞台，代之以利妥思抗病毒病毒为代表人的 B 细胞膜适度病患或魏茨县靶向病患。该综述在线发表于 2017 年 7 月的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY Magazine上。

一原先病患思路着眼于两种循内层里的致肾炎依赖性：抗病毒 M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R）依赖性和抗病毒 1 型血小板重排细胞内 7A 域（THSD7A）依赖性。PLA2R 依赖性具有极高的结核病依赖性，70% 以上的 MN 病症可测定到该依赖性，而在其它类型的病变里得以测定到。THSD7A 依赖性是一种奇袭足细胞膜的自身依赖性，在 PLA2R 依赖性阴性的 MN 病症里有 5-10% 的阳性百余人。

而且，这两种自身依赖性的水平还可预报结核病的活动度和对病患的重排。因此，能用单复制依赖性堵塞 B 细胞膜族谱上的各个内层节，最终使得消除抗病毒 PLA2R 依赖性抗病毒 THSD7A 依赖性的 B 细胞膜/魏茨县凋亡，可使循内层里抗病毒 PLA2R 依赖性抗病毒 THSD7A 依赖性水平增高，从而使 MN 获得缓和。（左图 1.）

左图 1. B 细胞膜族谱上的单复制依赖性关键作用途径

注：B 细胞膜以祖 B 细胞膜的形态消除于浸润干细胞膜，分别为分化成为前 B 细胞膜、未萌芽 B 细胞膜、萌芽 B 细胞膜和增殖 B 细胞膜，最终变迁为表皮依赖性的细胞膜，还包括浆体细胞膜、魏茨县和长寿命魏茨县，表皮 IgA，IgE，IgG 和 IgM 依赖性。

自体重排的 B 细胞膜复制可消除抗病毒 PLA2R 依赖性和抗病毒 THSD7A 依赖性以及其它对抗病毒足细胞膜的依赖性。B 细胞膜萌芽后在细胞膜表面过渡到多种标志物，成为依赖性单复制自身依赖性的途径。抗病毒 CD20 单复制依赖性，比如利妥思抗病毒病毒和奥法树抗病毒病毒，能建构并杀死表达 CD20 的 B 细胞膜（前 B 细胞膜、未萌芽 B 细胞膜、萌芽 B 细胞膜和增殖 B 细胞膜），但浆体细胞膜、萌芽的魏茨县或记忆型魏茨县由于不表达 CD20 抗病毒原故不会死。

魏茨县表达 CD38，故有意味著成为抗病毒 CD38 依赖性（如达雷树抗病毒病毒和 isatuximab）的奇袭对象。未萌芽 B 细胞膜、萌芽 B 细胞膜和增殖 B 细胞膜表达 B 胸腺刺激q（BLyS，也称 BAFF）如 B 细胞膜增殖q受体（BAFF-R）、B 细胞膜萌芽抗病毒原（BCMA）以及跨膜激活q-钙调亲内层细胞内配体相互关键作用物（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor, TACI）。

所以，抗病毒 BLyS 单复制依赖性（柏加树抗病毒病毒）意味著通过堵塞 BLyS 与它的受体的相互关键作用从而阻拦 B 细胞膜分化成成为魏茨县。细胞内酶抗病毒病毒（如硫替佐米）能通过诱导魏茨县凋亡阻拦依赖性依赖性消除；而抗病毒 CD38 单复制依赖性（如达雷树抗病毒病毒、isatuximab）则直接诱导魏茨县硫酸而阻拦依赖性消除。

与阿托品+烷化剂远比，利妥思抗病毒病毒同样能有效诱导 MN 缓和，而且极其安全，病症更能不耐病患。在 GEMRITUX 试验里，75 名经最大剂量的 ACEI/ARB、他汀类、利尿剂等典范病患仍有大量细胞内尿的 MN 病症，被随机分配至拒绝接受利妥思抗病毒病毒病患三组（375 mg/m2，2 剂）或单独的典范病患三组（非常少）。6 个月时，利妥思抗病毒病毒三组有 13 例达到部分或完全缓和，而非常少只有 8 例；到了第 17 个月，利妥思抗病毒病毒三组的缓和百余人几乎是非常少的两倍（64.9% ：34.2%, P = 0.03）。病患后第 3 周，利妥思抗病毒病毒三组的血浆里抗病毒 PLA2R 依赖性几乎完全清除，血浆白细胞内水平也明显消退，而非常少无明显变化。

安全性方面，基于 5 个 RCT 研究工作的信息辨识，利妥思抗病毒病毒相关的情况严重感染发生百余人与安慰剂非常少相当（10%：12%）。利妥思抗病毒病毒病患 MN 的长期随访信息尚为缺乏，但从长期拒绝接受利妥思抗病毒病毒病患的慢性化学疗法病症、或者拒绝接受大剂量利妥思抗病毒病毒病患的自身病原体性结核病或黏膜浸润性障碍病症最少 10 年的随访信息来看，利妥思抗病毒病毒并没有增加患癌的风险。

研究工作报导的利妥思抗病毒病毒的情况严重不良重排有：进行性多灶性白质癫痫、卡氏脾囊虫病、脾纤维化。但这些研究工作的病症都曾经拒绝接受过传统意义的抗病毒病毒病患，因而还必须考虑到利妥思抗病毒病毒有这些情况严重抗病毒抑郁药。目前还有一些研究工作正在进行，比如 RI-CYCLO 研究工作，将比较利妥思抗病毒病毒与内层磷酰胺+阿托品循内层病患提案的 1 年完全缓和百余人和安全性；STARMEN 研究工作将探讨利妥思抗病毒病毒联合他克莫司是否比与内层磷酰胺+阿托品提案有极高的缓和百余人和更少的抗病毒抑郁药。

对利妥思抗病毒病毒必须拒绝接受的 MN，须要奥法树抗病毒病毒、或柏加树抗病毒病毒，因其建构位点不同，仍意味著有效。若针对 CD20 的 B 细胞膜适度病患必须拒绝接受，还须要抗病毒 CD38 单复制依赖性（如达雷树抗病毒病毒、isatuximab）或细胞内酶抗病毒病毒（如硫替佐米）这两类关键作用于魏茨县的药剂。甚至还可从诱导补体激活的途径上探索一原先病患。相关用药提案和研究工作论据见表 2.

总之，随着研究工作论据的不断消除，传统意义的病原体抗病毒病毒将被这些依赖性、无毒性的原先型药剂如 B 细胞膜靶向单复制依赖性所替代。B细胞膜病原体适度病患将成为膜性病变的原先病患模式。

总编辑： 徐德宇